La molécule STAR réduit les niveaux de protéines toxiques d’Alzheimer dans un modèle cellulaire

Le candidat expérimental STAR (régulateurs allostériques structurellement ciblés à petite molécule) de Gain Therapeutics a abaissé les niveaux de protéines bêta-amyloïde et tau toxiques, deux caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, dans un modèle cellulaire de la maladie.

Le traitement avec la molécule STAR a amélioré la survie et stimulé la communication entre les cellules nerveuses, a annoncé la société.

Les résultats confirment le potentiel des molécules STAR pour la maladie d’Alzheimer, après que les premières découvertes se soient révélées prometteuses dans le cadre du programme de Gain sur la maladie de Parkinson.

“Les nouvelles données corroborent des résultats similaires que nous avons récemment publiés dans notre PD [Parkinson’s disease] programme, et représentent les premières données montrant un effet bénéfique de nos composés STAR dans un AD [Alzheimer’s disease] modèle », a déclaré Manolo Bellotto, PhD, président et directeur général de Gain.

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« Nous sommes ravis de présenter ces données qui fournissent une preuve supplémentaire du potentiel thérapeutique significatif de nos petites molécules STAR dans les maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer », a déclaré Eric Richman, PDG de Gain.

Les résultats ont été présentés dans l’affiche, “Les régulateurs allostériques à pénétration cérébrale structurellement ciblés pour la glucocérébrosidase (GCase) présentent une activité pharmacologique prometteuse dans des modèles de la maladie de Parkinson» à la Conférence internationale sur les maladies d’Alzheimer et de Parkinson (AD/PD 2022).

L’enzyme bêta-glucocérébrosidase (GCase) est un composant important des usines de recyclage des cellules, appelées lysosomes.

Mutations dans le ACS1 , qui donne naissance à la GCase, sont le facteur de risque génétique le plus courant de la maladie de Parkinson et entraînent un manque ou une activité défectueuse de cette enzyme. Cela conduit à l’accumulation de substances toxiques à l’intérieur des cellules, telles que la protéine alpha-synucléine, qui est liée à la neurodégénérescence observée chez les personnes atteintes d’alpha-synucléinopathies, y compris la maladie de Parkinson.

Bien que peu étudiés, des niveaux et une activité réduits de GCase sont également impliqués dans l’accumulation d’agrégats anormaux de protéines bêta-amyloïde et tau caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

Plus précisément, les cellules nerveuses cérébrales des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer sont enrichies en une forme toxique de bêta-amyloïde, appelée bêta-amyloïde 42, et de tau hyperphosphorylé (pTau). Ces protéines anormales sont plus susceptibles de former des agrégats toxiques qui provoquent les plaques amyloïdes typiques et les fibres tau emmêlées.

Les STAR de Gain Therapeutic ont été conçues à l’aide du système de thérapie d’amélioration enzymatique dirigée sur le site (SEE-Tx) de Gain. La plateforme utilise la structure 3D des protéines pour identifier et prédire l’affinité des sites potentiels de liaison aux médicaments.

Cette plate-forme “est particulièrement adaptée pour identifier de nouveaux sites de liaison allostériques et de petites molécules qui régulent la fonction des protéines”, a déclaré Richman.

Administrés par voie orale, les STAR ont été conçus pour stabiliser et augmenter les niveaux de protéines GCase et leur transport vers les lysosomes, augmentant ainsi les niveaux d’activité enzymatique de la GCase.

Les résultats ont révélé que le traitement avec les STAR de la société dans un modèle cellulaire de la maladie d’Alzheimer réduisait la neurotoxicité et l’inflammation résultant de l’accumulation d’espèces toxiques de bêta-amyloïde et de tau. Le traitement a également favorisé la survie des cellules nerveuses et des neurites, des extensions du corps cellulaire que les cellules nerveuses utilisent normalement pour communiquer entre elles.

Dans un modèle murin de la maladie de Parkinson, le traitement a entraîné une diminution de la neuroinflammation, des niveaux inférieurs d’alpha-synucléine toxique et une réduction des déficits moteurs.

Les nouvelles données « montrent que nos molécules STARs, qui stabilisent la protéine GCase de type sauvage de manière dose-dépendante, favorisent la déplétion de [alpha]-les formes toxiques de la synucléine ainsi que … la protéine tau, améliorant ainsi les principales caractéristiques physiopathologiques de [Parkinson’s] et [Alzheimer’s]respectivement », a déclaré Bellotto.

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